Nature：全新致癌系统，相分离驱动异常染色质成环，促进癌症发展

乳癌的拓展与抑制剂酶内在无序区具体来说（IDR）的等位基因异常密切常为关。各种酶（包括核糖体位点、核仁调节剂和RNA融合肽）中的的IDR通过液-液常为分立（LLPS）呈现出汇聚；也，影响从遗传物质呈现出和刺激耐受到等位基因核糖体的无数生；也全过程。

都是的液-液常为分立（LLPS）是指融合两个不常为关等位基因等位基因突变的全过程。该全过程暴发在肝真核细胞内，并必需呈现出具有各种；也理特适度的具体来说，这些具体来说可以倡导乳癌，例如急适度脑癌的暴发拓展。在急适度脑癌中的，细胞内肽（NUP98或NUP214）的反复染色体易位消除了一种异常融合体，它总是保留细胞内肽 IDR——谷氨酸和糖类肽键（FG）的串联分散移位脱氧核糖核酸。然而，IDR如何造成了等位基因错误调控和暴发尚不似乎。

2021年6月23日，北端卡罗莱纳学院教堂山理工学院 Gang Greg Wang 设计团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的科学研究论文。

该科学研究证明了常为分立是乳癌呈现出的液压因素，乳癌通过常为分立获等位基因突变以建立亚硝酸盐核糖体位点汇聚；也，这同时加强了它们的等位基因抑制剂适度并在转化全过程中的抑止异常三维核仁结构的呈现出。该科学研究是最早将常为分立与乳癌呈现出联系起来的科学研究之一。因为在其他恶适度中的掩蔽到了完全相同的等位基因融合，社论中的阐释的必要也可以理解其他一般来说的乳癌。

NUP98–HOXA9构成两个酶基序和一个融合脱氧核糖核酸。为了科学研究NUP98-IDR在脑癌暴发中的的抑制作用，科学研究设计团队主要使用打碎除了融合脱氧核糖核酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们断定，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于摧毁常为-常为分立汇聚体的化学；也质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）肽在体外呈现出液体汇聚；也。

为了必要适度评量FG移位脱氧核糖核酸对汇聚；也呈现出的则有量相反适度和多价适度的重要适度，科学研究设计团队氢化了则有有完全相同数量FG移位脱氧核糖核酸的拆分N-IDR酶。他们断定N-IDR构成38个或36个FG以则有量相反适度的方式则移位呈现出的液滴，那些构成27个或11个FG的却不能进行时常为分立。指出NUP98–HOXA9中的的IDR以价相反和则有量相反的方式则建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构具体来说与DNA融合，造成了脑癌暴发全过程中的的等位基因失调。再一，科学研究设计团队通过核仁免疫沉淀和核酸核酸来评量IDR酪氨酸的常为分立对NUP98–HOXA9核仁抑制剂适度的影响。

结果显示， N-IDRWT/A9具有显着加强的等位基因占有率，而与无全权负责聚类定义的峰值亚类牵涉到。此外，高约而密集的；也加强子样峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和脑癌常为关等位基因富则有。

为了必要适度评量IDR抑止的LLPS在嵌合体核仁抑制剂中的的抑制作用，他们依靠了遗传学和药理学的方法，证明了IDR酪氨酸的LLPS在加强嵌合核糖体位点抑制剂适度方面的因果抑制作用，特别是在；也加强子样峰处看到的那些。指出IDR加强融合体的等位基因融合并且加强靶等位基因酪氨酸。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS呈现出核仁尿素的能力，科学研究设计团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9肝细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA尿素和复制彼此间的高度常为关适度。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的影响，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达肝细胞中的500个最极端的N-IDRWT/A9占据位点彼此间的常为互抑制作用总和。结果显示，N-IDRWT/A9尿素以都是与CTCF牵涉到的方式则呈现出，与常为分立液压必要一致。另外，N-IDRWT/A9特异适度尿素重新连接加强子和靶等位基因彼此间的连接，支持了融合核糖体位点的IDR通过常为分立在；也加强子样靶点和癌等位基因彼此间抑止DNA尿素的观点。

综上所述，该科学研究断定NUP98–HOXA9中的则有有的LLPS活适度IDR对脑癌的暴发和亚硝酸盐等位基因表达流程的酪氨酸至关重要。这些效应由IDR的能力酪氨酸：1）加强核糖体位点与等位基因靶点的融合；2）倡导加强子和癌等位基因启动子彼此间的长距离尿素。

该科学研究获取了一个亚硝酸盐等位基因突变的原理适度证据，该等位基因突变在转化全过程中的倡导LLPS液压的核糖体位点融合和3D核仁拆分。由于则有IDR的LLPS活适度分子结构与广泛的乳癌有关，该科学研究阐释的必要也可以理解其他一般来说的乳癌。

原始中有：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.